人體內的好菌VS壞菌：腸道微生物在結直腸癌中的博弈
目前，結直腸癌是世界上第三大最常見的癌癥類型，占每年報告的所有惡性疾病的9.4%，也是癌癥相關死亡的第二大原因，每年奪走全球9.3%的癌癥患者生命。不同地理區域的結直腸癌發病率和死亡率差異很大，根據國際癌癥研究機構的數據，這種疾病在澳大利亞、新西蘭、歐洲、北美等發達地區最為猖獗，每10萬人中就有258.5至462.5人患病。相反，在剛果、尼日爾、沙特阿拉伯和印度等發展中地區，結直腸癌的發病率最低，為每10萬人35.9至112.4例。更值得警惕的是，全球結直腸癌死亡率的地理分布與發病率的分布幾乎完全重合。
在經歷經濟轉型的國家，包括東歐、南美和東南亞等，結直腸癌的發病率激增，這主要是因為當地居民的飲食和生活習慣發生了改變，比如高脂高糖的食物攝入增加、久坐不動的生活方式越來越普遍，這些因素都導致肥胖率上升。另外，現有確鑿證據表明，吸煙、飲酒、加工食品這“三座大山”直接推高患癌風險，而全谷物、膳食纖維和規律運動則是腸道的守護神。
在發達國家，自開展結直腸癌篩查項目后，這種癌癥的發病率有所下降。不過，近年來一個令人擔憂的趨勢是早發危機來襲。無論是發達國家還是發展中國家，50歲以下人群患結直腸癌的比例不斷上升，這被稱為早發性結直腸癌。數據顯示，早發性結直腸癌正以每年1.4%的速度增長，而50歲以上人群（晚發性結直腸癌）的發病率反而以每年3.1%的速度下降。兒童期肥胖、久坐習慣、抗生素濫用這些“童年陰影”，正在通過破壞腸道菌群埋下癌變種子。
最新研究揭示，腸道菌群堪稱結直腸癌的“雙面間諜”，既有促癌幫兇，也有抗癌衛士，它們之間的較量直接影響著結直腸癌的發生風險。具核梭桿菌、產毒素的大腸桿菌和脆弱擬桿菌等壞細菌通過誘導慢性炎癥、產生毒素推波助瀾，而乳酸桿菌、雙歧桿菌和普氏棲糞桿菌等有益菌則通過產生短鏈脂肪酸構筑防癌屏障。更關鍵的是，腸道微生物還掌控著患者對化療和免疫治療的響應密碼。了解這兩派細菌的博弈，對預防或治療結直腸癌至關重要。
腸道菌群
人類胃腸道擁有極其多樣化和豐富的微生物群落，據估計，這里住著超過100萬億個微生物，隸屬于2000多種不同的物種，使其成為已知微生物最密集的棲息地之一。此外，人類腸道菌群編碼的基因大約是整個人類基因組的150倍，堪稱人體內的隱形器官。從出生到2-3歲左右，一個人的腸道菌群會逐漸趨于穩定，之后不斷發育成熟，最終每個人的腸道菌群組成都變得獨一無二，就像人的指紋一樣。
腸道菌群由細菌、病毒、真菌和古細菌四大門派組成：
腸道細菌主要分為六個優勢門——厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和疣微菌門。其中，厚壁菌門和擬桿菌門是腸道細菌群的大頭，占約90%。厚壁菌門包括200多個不同的細菌屬，其中最著名的是梭菌、乳桿菌、芽孢桿菌、腸球菌和瘤胃球菌。擬桿菌門也包括大量細菌屬，以擬桿菌和普雷沃氏菌為主。放線菌門數量較少，主要以雙歧桿菌為代表。
成人腸道中的病毒數量與腸道細菌的數量大致相當，每個人腸道里有超過1012個病毒樣顆粒，與體型成正比。人腸道病毒組包括真核病毒（<10%）和原核病毒（>90%）。真核病毒感染真核細胞（主要是腸細胞），而原核病毒或噬菌體感染原核細胞（主要是細菌）。真核DNA病毒，比如皰疹病毒和腺病毒，在正常情況下大多處于潛伏狀態，沒什么活性，它們有助于調節宿主免疫。
RNA病毒是胃腸道感染的重要病因，常導致炎癥、腸道通透性改變和消化功能障礙。最常見的影響胃腸道的RNA病毒有諾如病毒、輪狀病毒和星狀病毒，它們各有各的特點。諾如病毒是急性腸胃炎暴發的主要原因，輪狀病毒主要影響嬰兒和幼兒，而星狀病毒則與較輕的自限性感染有關。噬菌體在腸道菌群的結構和功能中可是大功臣，占了腸道病毒組的大部分。其中，有尾噬菌體目的噬菌體在人體腸道中數量最多，占成人腸道病毒含量的90%以上。
真菌也是腸道菌群的重要成員，它通過減輕或促進局部炎癥反應，來影響宿主的免疫反應。其中，人類胃腸道中最常見的真菌物種是白色念珠菌，它能誘導Th17輔助性T細胞的產生。
人類腸道中的優勢古細菌是產甲烷菌，它們能把二氧化碳厭氧還原為甲烷。其中，最常見的物種是史氏甲烷短桿菌，占比約為95.7%。
腸道菌群對維持人體健康起著關鍵作用，它能幫助抵御病原體、參與消化和代謝、調節胰島素抵抗和免疫反應、控制上皮細胞的增殖和分化，影響腦腸通訊從而影響個體的神經功能。
無菌動物身上進行的一系列實驗表明，微生物定植在免疫系統的正常發育中起著至關重要的作用。要是沒有腸道菌群，腸黏膜免疫系統就發育不好，功能性CD4+和CD25+調節性T細胞數量會減少。此外，腸道中促炎的輔助T細胞和Foxp3+調節性T細胞之間的動態平衡，需要持續接收來自腸道細菌的信號維持。比如，調節性T細胞產生的白細胞介素-10（IL-10）對于維持腸道內穩態至關重要，它可以防止腸道過度炎癥。鼠李糖乳桿菌和羅伊氏乳桿菌能通過調節性T細胞誘導IL-10的產生。
此外，某些種類的乳桿菌通過T淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞增加干擾素γ（IFN-γ）的產生，從而刺激對細胞內病原體的保護性免疫。另一方面，白細胞介素-17A（IL-17A）是先天和適應性免疫反應的重要介質，但也可能導致炎癥和組織損傷。某些擬桿菌物種，比如脆弱擬桿菌，能誘導調節性T細胞分化，減少IL-17A的產生。白細胞介素-22（IL-22）由Th17細胞和3型先天淋巴樣細胞（ILC3）產生，在防御細胞外病原體以及促進上皮再生和修復中發揮作用。嗜黏蛋白阿克曼氏菌是腸道中的一種常駐細菌，它可以通過ILC3細胞誘導IL-22的產生。
此外，腸道菌群還會產生多種生物活性化合物，比如短鏈脂肪酸，具有抗炎作用，有助于維持腸道屏障的完整性。主要的短鏈脂肪酸有丁酸、乙酸和丙酸。丁酸是結腸細胞的主要能量來源，可以調節腸道糖異生，對葡萄糖和能量穩態具有有益作用。此外，丁酸對上皮細胞β-氧化和缺氧狀態的產生很關鍵，這有助于阻止腸道菌群失調。丙酸通過與腸道脂肪酸受體相互作用，調節糖異生和促進飽腹感誘導。乙酸是其它細菌生長所必需的代謝物，在膽固醇代謝和脂肪生成中也發揮作用。腸道細菌酶還參與膽汁酸代謝，產生可以充當信號分子和代謝調節因子的去結合膽汁酸。
腸道菌群的組成在個體之間存在顯著差異，造成這些差異的因素包括遺傳和環境影響，比如地理位置、飲食和生活方式。例如，西式生活方式與細菌多樣性的減少、某些物種（比如普雷沃氏菌）的消失以及腸道菌群降解纖維的能力下降有關。相比之下，地中海式飲食和植物性飲食可以促進有益細菌代謝物（如短鏈脂肪酸）的產生，同時降低氧化三甲胺的水平，而氧化三甲胺與促炎和促動脈粥樣硬化特性相關。另外，最近的研究表明，與免疫和腸道結構有關的某些遺傳變異，也會影響腸道菌群組成，比如乳糖酶基因（LCT）、巖藻糖基轉移酶2（FUT2）和核苷酸結合寡聚結構域2（NOD2）的變異。腸道菌群失調與內毒素血癥、全身性炎癥、胰島素抵抗有關，還會增加代謝性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、自身免疫性疾病、行為障礙和癌癥的風險。
腸道菌群失調如何助紂為虐促腸癌
最近的研究表明，腸道菌群失調與結直腸癌的發生之間存在顯著關聯。腸道菌群失調是指腸道微生物組成的改變，原本和諧共處的有益微生物和有害微生物比例失衡，主要表現為三種異常：病原微生物過度生長，有益微生物數量減少，微生物多樣性降低。
現代生活方式正在悄悄改變我們的腸道環境，高脂高湯的西式飲食、久坐不動、體重超標、吸煙、抗生素使用和衰老等各種因素，都在推動腸道菌群向促炎方向轉變。隨著年齡的增長，CD4+ T淋巴細胞逐漸減少，腸道菌群組成發生改變，導致免疫細胞抑制結腸炎癥的能力下降。此外，產丁酸的細菌減少，導致結腸內pH升高，這一因素與腸道菌群失調和慢性炎癥一起，導致結直腸癌的發生。
腸道菌群失調與結直腸癌發生之間的致病關聯涉及多重機制，包括激活促炎信號通路、氧化應激和調節抗氧化防御機制。此外，腸道菌群失調還會導致抗腫瘤免疫反應的逃逸，并促進基因毒素、毒力因子和腸道微生物代謝物的產生，從而進一步激活促癌信號通路。
1、腸道菌群介導的炎癥和免疫調節
健康狀態下，腸道菌群與免疫系統維持著微妙的平衡。免疫系統能夠精準地區分“友軍”（共生菌）和“敵軍”（致病菌），既允許有益菌在腸道安家落戶，又能迅速對致病菌引發的感染發起免疫攻擊，還能防止腸道細菌跑到血液等無菌環境中搗亂。
不過，腸道菌群失調在炎癥中起著至關重要的作用，而炎癥是促進結直腸癌發生發展的一個重要機制。致病菌入侵刺激樹突狀細胞、中性粒細胞和巨噬細胞釋放活性氧（ROS）和活性氮（RNS），這些物質會造成DNA損傷，同時環氧化酶-2（COX-2）過量產生，加速炎癥反應。此外，病原微生物入侵腸黏膜會激活免疫細胞，釋放細胞因子和生長因子以維持炎癥過程。慢性炎癥會刺激上皮細胞異常增殖、促進血管生成和抑制細胞凋亡，進而推動結直腸癌的發生發展。更危險的是，炎癥因子還會直接激活致癌基因或關閉抑癌基因，在腫瘤進展過程中發揮關鍵作用。
Toll樣受體（TLRs）和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（NLRs）是免疫系統的“偵察兵”，專門識別細菌特征分子。
TLRs在巨噬細胞和樹突狀細胞上表達，對于微生物識別和免疫激活至關重要，特別是當腸道屏障受損時，它有兩種主要的信號通路——MyD88通路和TRIF通路。阻斷MyD88信號可降低結直腸癌風險，TLR4過度活躍會激活致癌通路，增加結直腸癌風險。相反，TLR2的表達在維持腸道內穩態中起著至關重要的作用，它的缺乏與結直腸癌的風險增加相關。
NLRs是存在于免疫細胞和非免疫細胞細胞質中的細胞內受體，其激活可觸發促炎細胞因子的合成和自噬。在結直腸癌患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中，NLR信號存在顯著差異。
巨噬細胞和T細胞分泌的促炎細胞因子，比如白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF），會誘導促炎的Th17細胞分化。這些細胞分泌的白細胞介素-17（IL-17）和白細胞介素-22（IL-22）水平升高與結直腸癌患者生存率下降密切相關。此外，IL-6還可以促進血管生成和激活STAT3信號通路，作為結直腸癌患者的陰性預后標志物。
在結直腸癌患者中，自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷活性可以被腫瘤微環境中存在的具核梭桿菌直接抑制。具核梭桿菌水平升高與抗癌的CD3+ T細胞減少有關。相反，腸道共生梭菌利用膽汁酸作為信號分子，增強肝臟CXCR6+自然殺傷T細胞的抗腫瘤作用，從而影響腫瘤轉移進程和原發性肝臟腫瘤的發生發展。
2、氧化應激
氧化應激，簡單來說，就是指體內氧化分子（活性氧和活性氮）與抗氧化防御機制之間的平衡被打破了。最近的研究表明，腸道菌群與氧化應激之間存在緊密的雙向聯系。
腸道菌群可通過合成代謝物、調節抗氧化酶和維持腸道內穩態來影響氧化應激。比如，腸道菌群會產生短鏈脂肪酸，像乙酸、丙酸和丁酸，這些物質具有抗氧化的作用。另外，腸道菌群還可以調控抗氧化酶的產生和活性。比如，某些益生菌菌株，可以刺激谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶的產生。另一方面，氧化應激也會反過來影響腸道菌群，導致腸道菌群失調。
腸道菌群失調，會讓活性氧的產生增加，還會損害腸道屏障功能。這樣一來，有害物質和抗原就容易跑到其它地方，進一步放大氧化應激并導致炎癥。氧化應激還會激活NF-κB，導致促炎細胞因子和抗凋亡信號通路過度活躍?；钚匝醯漠a生增加，還會促進上皮細胞增殖、血管生成、上皮間質轉化和逃避細胞凋亡，這些都與結直腸癌的發生和進展直接相關。此外，某些細菌種類，比如雙歧桿菌和乳桿菌，能產生活性氮，而糞腸球菌會產生羥基自由基，通過誘導點突變和染色體斷裂促進結直腸癌的發生。
3、逃避抗腫瘤免疫反應
最近的研究表明，宿主免疫系統功能障礙與結直腸癌發生之間存在復雜的相關性。人體免疫系統包括先天免疫細胞（比如巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞）以及適應性免疫細胞（即T淋巴細胞和B淋巴細胞）。這些細胞既能斬妖除魔抗癌，也可能叛變投敵助癌。
腸道菌群正是這場大戲的關鍵導演，它對于宿主免疫系統的發育和維持至關重要。
某些腸道共生菌，比如活潑瘤胃球菌和延長布勞特氏菌，它們可以激活免疫系統中的王牌殺手——細胞毒性T淋巴細胞，讓它們火力全開攻擊腫瘤。腸道菌群失調會過度刺激CD8+ T細胞，讓它們一直處于戰斗狀態，引發身體慢性炎癥和T細胞失去戰斗力，這樣一來，身體的抗癌能力就會顯著下降，從而增加患結腸癌的風險。
腸道中具有尿素分解能力的有益微生物（如雙歧桿菌）缺乏以及缺乏尿素分解功能的致病菌過多，會激活尿素循環。尿素可以穿透巨噬細胞，導致其向以多胺積累為特征的促腫瘤表型極化。使用尿素循環抑制劑或補充有益的雙歧桿菌可以減輕尿素介導的小鼠結直腸癌的發生。
另外，腫瘤會表達新抗原來偽裝自己并發展出逃避免疫監測的機制，同時還會改變腸道菌群的組成。另一方面，腫瘤還會操控免疫檢查點來躲避免疫攻擊，比如程序性細胞死亡蛋白1 （PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）。
PD-1是一種跨膜蛋白，其主要作用是通過降低炎癥活性來調節免疫反應，從而作為重要的免疫檢查點。其配體PD-L1存在于腫瘤細胞、免疫細胞和巨噬細胞中。PD-L1和PD-1的相互作用會抑制CD8+ T細胞的激活、增殖和抗腫瘤能力，從而促進腫瘤的免疫逃避。
此外，CTLA-4表達的增加通過與CD28競爭抗原呈遞細胞上的B7分子，從而降低T細胞的激活和增殖，進一步阻礙抗腫瘤免疫應答。
某些特定微生物與PD-1/PD-L1抑制劑治療有利反應密切相關，其中包括普雷沃氏菌、瘤胃球菌和毛螺菌，它們的豐度較高，患者的治療反應更好。此外，產短鏈脂肪酸的細菌，比如乳桿菌、真桿菌和鏈球菌，也與PD-1/PD-L1抑制劑的反應呈正相關。相比之下，擬桿菌似乎會削弱PD-1/PD-L1抑制劑治療的療效。
此外，腫瘤微環境通過影響細胞增殖和免疫應答逃避等過程顯著影響腫瘤生長和遠端轉移。腫瘤微環境的主要成分包括腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤相關中性粒細胞、調節性T細胞、CD4+ T細胞和樹突狀細胞。腫瘤相關巨噬細胞分為兩大類：一類是具有抗腫瘤特性的M1型，另一類是具有免疫抑制和促腫瘤特性的M2型。M2型腫瘤相關巨噬細胞通過分泌白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子β（TGF-β）等因子加速腫瘤進展和侵襲。
在結直腸癌患者中，腸道菌群失調會促進M2型巨噬細胞極化，從而推動結直腸癌的侵襲和轉移。例如，具核梭桿菌可誘導巨噬細胞向M2型極化和促進結直腸癌轉移；厭氧消化鏈球菌可以增加腫瘤中免疫細胞的數量，包括腫瘤相關巨噬細胞，從而促進腫瘤進展。相反，青春雙歧桿菌可促進巨噬細胞向抗腫瘤的M1型極化，從而抑制結直腸癌的發生。
4、基因毒素、毒力因子和腸道微生物代謝物的產生
腸道中的某些細菌會通過釋放基因毒素、毒力因子和腸道微生物代謝物，悄悄推動結直腸癌的發生和發展。
某些大腸桿菌菌株可產生大腸桿菌毒素、細胞毒性壞死因子、細胞致死膨脹毒素和周期抑制因子等基因毒素。大腸桿菌毒素和細胞致死膨脹毒素可直接誘發DNA損傷，增加癌變風險。
具核梭桿菌利用黏附素FadA黏附并侵襲腸上皮細胞，刺激Wnt/β-catenin信號通路，增加細胞通透性，從而使細菌能夠穿越細胞間連接，觸發促炎級聯反應。此外，具核梭桿菌的Fap2蛋白可以抑制自然殺傷細胞的活性，使癌細胞逃避免疫檢測，從而損害抗腫瘤免疫。
大多數產腸毒素的脆弱擬桿菌會分泌脆弱擬桿菌毒素，這是一種鋅依賴性金屬蛋白酶，會直接影響NF-κB、Wnt和MAPK等炎癥信號通路，從而刺激細胞增殖和炎癥爆發。
解沒食子酸鏈球菌利用Pil3菌毛蛋白黏附并跨結腸上皮細胞易位。厭氧消化鏈球菌會激活PI3K-Akt信號通路，從而刺激炎癥和細胞增殖。糞腸球菌產生的活性氧和細胞外超氧化物，可誘導結腸上皮細胞DNA損傷。此外，糞腸球菌產生的一種金屬蛋白酶，可促進炎癥并對腸上皮屏障產生不利影響。
在腺瘤患者和結直腸腺癌患者中，幽門螺旋桿菌在結腸黏膜的定植增加。幽門螺旋桿菌的致病因子，比如細胞毒素相關基因A（CagA）和空泡細胞毒素A（VacA），可激活促炎信號通路，從而刺激細胞增殖。
目前，據估計，人體血漿中大約50%的代謝物是由腸道細菌產生的。腸道微生物在代謝過程中會產生各種各樣的物質，其中一些比較常見的類別有短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、吲哚、多酚、多胺、甲胺、維生素等。
在短鏈脂肪酸中，大部分乙酸和丙酸會進入體循環，而丁酸在結直腸癌的預防中發揮作用。丁酸可以直接抑制一種叫做組蛋白去乙酰化酶的活性，從而調節抑癌基因的表達，讓它們正常工作，阻止癌細胞的發生。此外，丁酸還參與調節癌細胞的代謝和激活G蛋白偶聯受體依賴性信號通路，從而減少炎癥和促進癌細胞凋亡。
次級膽汁酸，特別是脫氧膽酸，有助于結直腸癌的發生。脫氧膽酸對結腸上皮具有多重致病作用，包括破壞細胞膜、誘導DNA氧化損傷、激活NF-κB促炎信號通路等。相比之下，熊去氧膽酸（UDCA）和?；撬崛パ跄懰幔═UDCA）可抑制結直腸癌的發生。熊去氧膽酸調節腫瘤細胞內活性氧的產生并抑制細胞周期進程，而?；撬崛パ跄懰嵋种芅F-κB信號傳導。
腸道中還藏著大量的多胺，主要是腐胺、精胺和亞精胺，它們參與許多生物過程，包括細胞增殖、分化和免疫細胞激活。這些多胺來源于飲食攝入或由腸道細菌生物合成。宿主或腸道菌群的多胺代謝失調可能促進結直腸癌的發生。某些致病菌會分解多胺，產生一系列毒性代謝物，損害DNA、蛋白質和其它細胞成分。此外，過量的多胺也會激活腫瘤信號通路，讓癌細胞瘋狂生長，同時抑制抗腫瘤免疫反應。
誘發結直腸癌的腸道壞細菌
腸道菌群組成的改變與腸道屏障功能障礙、腸道通透性增加、血漿脂多糖水平升高和慢性低度炎癥有關，所有這些都可能促進腫瘤發生。與結直腸癌發生有關的最重要的細菌物種包括具核梭桿菌、脆弱擬桿菌、解沒食子酸鏈球菌、糞腸球菌、大腸桿菌、幽門螺旋桿菌和敗毒梭菌。然而，它們并不是單打獨斗，還沒有一種細菌顯示出足以單獨致癌的毒力，它們可能組成犯罪團伙，協同作用來改變腸道微環境，促進癌癥的發生。
1、具核梭桿菌：從口腔溜到腸道的癌細胞助攻手
具核梭桿菌是一種常見于口腔的細菌，很少在健康個體的下胃腸道定植。然而，結直腸腫瘤中這種細菌的豐度增加，與疾病復發、遠端轉移和預后不良有關。
從腫瘤中分離的菌株主要屬于具核梭桿菌動物亞種（Fna），該亞種可細分為兩個不同的分支，Fna C1和Fna C2。其中，只有Fna C2在結直腸腫瘤中占主導地位。此外，在結直腸癌患者中，具核梭桿菌的豐度差異顯著，最近的一項研究表明，這種細菌在含有KRAS p.G12D突變的腫瘤組織中優先富集。此外，在攜帶KRAS突變的結直腸腫瘤中，迪氏副擬桿菌會與具核梭桿菌競爭，口服迪氏副擬桿菌可減輕具核梭桿菌依賴性結直腸癌的進展。
具核梭桿菌參與結直腸癌形成的另一個機制是通過與一種叫做DHX15的蛋白結合，激活ERK/STAT3促癌信號通路。此外，具核梭桿菌可直接增加DNA甲基轉移酶活性，導致抑癌基因超甲基化，從而讓抑癌基因沉默。另外，具核梭桿菌會破壞Chk2信號通路，導致細胞周期調節受損和DNA修復機制缺陷。它還通過干擾細胞自噬，讓癌細胞更耐藥。
2、脆弱擬桿菌：用化學武器破壞腸道
產腸毒素的脆弱擬桿菌會產生脆弱擬桿菌毒素（BFT），這種毒素通過切割E-cadherin的細胞外結構域來發揮其致癌作用，因為E-cadherin是維持上皮細胞完整性所必需的腫瘤抑制蛋白。
E-cadherin的裂解會導致β-catenin在細胞質中積累并隨后轉運到細胞核中，它會增加c-MYC等致癌蛋白的產生。此外，脆弱擬桿菌毒素還可能通過上調MAPK和WNT信號通路以及激活IL-8等促炎細胞因子來促進腫瘤的發生。
3、解沒食子酸鏈球菌：潛伏在腸道的致癌推手
解沒食子酸鏈球菌可以刺激細胞增殖，促進結直腸癌的發生。這種菌擅長潛伏，不同菌株的作惡能力差異很大，比如，菌株TX20005是個厲害角色，可以誘導細胞增殖，而菌株ATCC_43143則相對溫和。
SPAR位點是解沒食子酸鏈球菌基因組中的一個特定區域，被科學家定義為“致病性相關區”。簡單來說，它是細菌體內的一段特殊DNA序列，類似于細菌的“致癌開關”。當這個區域完整時，解沒食子酸鏈球菌就像被激活的癌癥推手，促進結直腸腫瘤的生長，而一旦這一區域缺失，細菌刺激細胞增殖和促進結直腸癌發生的能力就會大幅下降。
伴有解沒食子酸鏈球菌的菌血癥可使結腸腺瘤和腺癌的風險增加60%。此外，45%的解沒食子酸鏈球菌性心內膜炎患者會在感染診斷后5年內發展為結直腸腫瘤。
4、糞腸球菌：腸道里的促癌多面手
糞腸球菌堪稱腸道內的促癌多面手，它通過多種手段為結直腸癌的發生添柴加火：
它主要通過產生一種名為膽綠素的代謝產物來促進結直腸癌的發生，膽綠素通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和血管生成。
糞腸球菌還上調白細胞介素-8（IL-8）和血管內皮生長因子（VEGF）的表達。IL-8具有多種促癌功能，包括改變腫瘤微環境的組成，促進腫瘤細胞向間充質或遷移表型轉化，加速腫瘤血管生成，以及招募大量免疫抑制細胞到腫瘤部位。VEGF通過激活參與增加血管通透性的信號通路，促進內皮細胞生長、遷移和分化，從而誘導血管生成。
此外，糞腸球菌會產生細胞外超氧化物，它就像“毒氣彈”，直接攻擊腸上皮細胞的DNA，導致基因組不穩定，增加癌變風險。
最后，該細菌還能抑制TGF-β抗癌信號，相當于解除身體的抗癌警報器，讓癌細胞更加肆無忌憚地生長。
5、大腸桿菌：攜帶基因毒素的腸道隱匿殺手
大腸桿菌可分為A、B1、B2和D四個系統發育組，其中B2組大腸桿菌菌株的毒性最強，它與結直腸癌的發生有關。當這類菌株與腸道上皮細胞接觸時，可導致細胞周期阻滯，細胞伸長變形，提前進入衰老狀態。
大腸桿菌會產生大腸桿菌毒素、細胞毒性壞死因子、細胞致死膨脹毒素和周期抑制因子等基因毒素，它們可直接誘導雙鏈DNA斷裂。大腸桿菌毒素還會激活Wnt信號通路，讓受感染的細胞帶傷增殖，最終導致突變堆積成癌。
6、幽門螺旋桿菌：胃里作惡還不夠，還要禍害腸道
幽門螺旋桿菌除了在胃癌中發揮作用，最近的研究表明幽門螺旋桿菌感染與結直腸癌之間也存在關聯。一項涉及812736人的大規模研究報道，幽門螺旋桿菌感染者的結直腸癌風險增加18%，結直腸癌相關死亡率增加12%。
幽門螺旋桿菌的作惡手段包括：產生VacA毒素干擾細胞增殖；破壞腸道免疫平衡，讓調節性T細胞減少；激活STAT3促癌信號；導致黏液分泌細胞數量減少，損害腸道屏障功能；影響杯狀細胞的成熟狀態和抗菌肽的表達，進一步加劇腸道屏障的損害；幽門螺桿菌感染還會改變腸道菌群，形成促炎性和促癌性菌群特征。
7、敗毒梭菌：腫瘤擴散的幫兇
敗毒梭菌并不直接引發癌變，但會助紂為虐，促進腫瘤局部增殖和惡性細胞的血液播散。低氧和酸性腫瘤微環境有利于敗毒梭菌的增殖，釋放α-毒素，促進黏膜潰瘍幫助惡性細胞進入血液向全身擴散。
此外，敗毒梭菌誘導的肌壞死區域內缺乏白細胞，因為α-毒素會選擇性誘導中性粒細胞凋亡，從而損害宿主的免疫反應。
總之，它們就像腸道中的一支“壞細菌聯盟”，有的破壞防線，有的制造混亂，有的提供養分，有的幫助轉移，共同為癌癥發生鋪路搭橋。但是，我們的腸道里也駐扎著一支“好細菌軍團”，它們時刻準備著與壞細菌作斗爭，構筑防癌長城。
構筑結直腸癌防線的腸道好細菌
腸道菌群就像一個隱形的器官，參與維持全身穩態，影響代謝、炎癥反應、腸道屏障完整性以及神經、內分泌和免疫系統。當腸道菌群被打破，某些壞細菌可能趁機作亂，誘發結直腸癌，而另有一些好細菌則像忠誠的衛士，通過多種方式守護腸道，阻止癌變。對結直腸癌具有保護作用的細菌物種包括乳桿菌、雙歧桿菌、普氏棲糞桿菌、羅斯氏菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌。此外，嗜熱鏈球菌被認為可能有益，但需要進一步的研究來證實它們在結直腸癌發生中的作用。
1、乳桿菌
乳桿菌是腸道里的超級英雄，它們默默守護著我們的健康，通過多種方式預防結直腸癌的發生：
乳桿菌是腸道里的產酸大戶，代謝碳水化合物后會產生乳酸，降低腸道pH值，為致病菌創造不利環境，從而抑制致癌微生物的生長。酸也會破壞革蘭氏陰性菌的外膜，讓它們失去戰斗力。乳桿菌菌株釋放的細菌素，對多種病原體具有抗菌活性。
另外，乳桿菌可幫助維持腸道菌群平衡，防止壞細菌鬧事，它還能產生短鏈脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，刺激腸上皮細胞之間緊密連接的形成，構筑健康的腸道屏障，防止毒素入侵。
乳桿菌還是腸道里的清潔工，可以降解N-亞硝胺、雜環胺等致癌物質，減少它們對腸道細胞的傷害。乳桿菌還具有膽鹽水解酶活性，這使它們能夠去結合膽汁酸，從而減少有害的次級膽汁酸的形成。
乳桿菌還參與調節免疫反應，刺激IL-10等抗炎細胞因子的產生，減少過度炎癥反應，同時抑制IL-6和TNF-α等促炎因子的產生，減少促炎信號，預防慢性炎癥。
2、雙歧桿菌
雙歧桿菌是腸道里的王牌部隊，它們在體外和體內試驗中都展現出強大的抗癌本領：
某些雙歧桿菌像一位軍事教官，可以訓練腸道里的免疫細胞。它們可增強自然殺傷細胞和樹突狀細胞之間的相互作用，形成高效的抗癌聯盟；它們還能刺激自然殺傷細胞產生干擾素γ（IFN-γ），它能夠直接抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡，并增強腫瘤細胞的免疫原性，使其更容易被免疫系統識別和殺傷。
雙歧桿菌可降低β-葡萄糖醛酸酶、色氨酸酶和脲酶的活性，這些酶本是癌細胞的幫兇，負責制造生長所需的養分，這些酶活性的降低可抑制結直腸癌細胞的生長。
同樣，雙歧桿菌可以與致癌細菌競爭，抑制具核梭桿菌和脆弱擬桿菌的生長；它會產生短鏈脂肪酸，特別是丁酸，減少腫瘤細胞的炎癥和誘導細胞凋亡；它還能恢復腸道菌群平衡，增強腸道緊密連接的完整性，防止毒素和致癌物的入侵。
3、普氏棲糞桿菌
普氏棲糞桿菌是腸道里的丁酸工廠，它們產生的丁酸一種主要的抗癌保護代謝物，具有抗腫瘤作用。丁酸還通過抑制NF-κB轉錄因子和干擾素γ （IFN-γ），上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）來減輕腸道黏膜炎癥。
普氏棲糞桿菌也可以減少IL-12和IFN-γ等促炎細胞因子的分泌，增加IL-10等抗炎細胞因子的產生，降低腸道慢性炎癥風險。
此外，這種細菌可以減少氧化應激和保護上皮細胞，減輕細胞損傷和維持腸道穩態。在小鼠模型中，補充普氏棲糞桿菌可顯著減少偶氮甲烷誘導的結腸異常隱窩灶形成。
4、嗜黏蛋白阿克曼氏菌
嗜黏蛋白阿克曼氏菌在維持腸道黏液層的完整性和動力學方面起著至關重要的作用。它降解黏蛋白，利用它們作為氮、碳和能量來源，同時產生短鏈脂肪酸和低聚糖。短鏈脂肪酸給腸道細胞供能，增強腸道屏障功能，防止致病菌易位，而低聚糖喂養其它有益菌，維持腸道菌群平衡。
此外，腸道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌的存在與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的更好療效之間存在相關性，即使腫瘤本身的PD-L1表達不高也是如此。這種細菌的定植可以增加腸道微生物多樣性，還能讓腫瘤微環境變得更加炎癥化，更容易被免疫系統識別攻擊。
5、羅斯氏菌
研究表明，與健康受試者相比，結直腸癌患者糞便樣本中腸道羅斯氏菌的存在有所減少。腸道羅斯氏菌有助于恢復腸道屏障功能，改善腸道通透性，增強緊密連接蛋白的表達。此外，該細菌產生的丁酸在抑制腫瘤生長中起著至關重要的作用。此外，腸道羅斯氏菌和丁酸可顯著增強結直腸癌小鼠的抗PD-L1免疫治療效果，其潛在機制包括丁酸與CD8+ T細胞上的TLR5直接結合，激活NF-κB依賴的信號傳導，增強抗腫瘤免疫應答。
6、嗜熱鏈球菌
關于嗜熱鏈球菌對結直腸癌的保護作用的數據仍然有限，但現有發現已經足夠讓人興奮，它們可能藏著結直腸癌防治的隱藏技能。
嗜熱鏈球菌分泌的β-半乳糖苷酶可抑制細胞增殖和細胞周期進程，同時促進腫瘤細胞凋亡。此外，β-半乳糖苷酶可以增加乳桿菌和雙歧桿菌的豐度，這些細菌可以協同作用，共同抗癌。此外，嗜熱鏈球菌還可以釋放葉酸，幫助細胞精準完成DNA復制和修復，防止基因突變引發癌癥。
總結
我們的腸道里棲息著超過100萬億微生物，它們正上演著一場關乎結直腸癌命運的菌群大戰，有的像潛伏的刺客，用毒素和炎癥為癌癥鋪路，有的則如忠誠的衛士，筑起抗癌的長城。壞細菌與好細菌之間的博弈，直接左右著癌癥的進程。
具核梭桿菌、大腸桿菌和脆弱擬桿菌等細菌，如同腸道里的搗亂分子，它們通過誘發慢性炎癥、產生活性氧等有害物質，甚至直接破壞腸道屏障，讓致癌物有機可乘。它們還能產生破壞宿主DNA的毒力因子，加劇細胞損傷和癌變。這些微生物還可以通過抑制細胞毒性T細胞活性和增加調節性T細胞群，來幫助腫瘤細胞逃避抗腫瘤免疫反應的攻擊。
相反，另有一些細菌則像是腸道的守護者，包括乳桿菌、雙歧桿菌、普氏棲糞桿菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌等。這些好細菌通過產生乳酸降低腸道pH值，抑制致病菌的生長；它們還能增強腸道屏障功能，防止有害物質的侵入；同時它們產生的短鏈脂肪酸可以促進腸道穩態，發揮抗炎和抗癌特性；這些好細菌還能調節免疫反應，抑制腫瘤細胞增殖，增強抗腫瘤治療的療效。
更令人警醒的是，現代生活方式正成為這場戰爭的隱形推手。西式飲食、抗生素濫用、久坐不動……這些習以為常的生活方式，正在重塑腸道菌群的平衡。腸道菌群失調可能通過促進炎癥、氧化應激、免疫逃避以及基因毒素和微生物代謝物的產生，成為結直腸癌發生的罪魁禍首。
調節腸道菌群可能成為抗癌治療的新策略。糞菌移植可通過恢復患者的腸道菌群平衡，改善腸道過度炎癥，增強抗腫瘤免疫反應，抑制結直腸癌的發生。適當補充益生菌或調整飲食結構，比如增加膳食纖維的攝入，可能優化腸道環境，預防結直腸癌的發生，并提升癌癥治療的效果。
腸道中這場菌群大戰的勝負，直接關系到結直腸癌的進程，深入了解好細菌與壞細菌的生死較量以及它們在結直腸癌發生中的作用，將為結直腸癌的治療帶來革命性的變化，為人類贏得對抗結直腸癌的關鍵戰役。
圖片均來自網絡
參考資料：Ionescu, V.A., et al. Gut Microbiota and Colorectal Cancer: A Balance Between Risk and Protection. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 3733.
- 上一篇：全國部分地區玉米、豆粕行情資訊及價格對比（2025年5月13日） [2025-05-13]
- 下一篇：【視頻】養豬新范式：薄墊料省工 80%，零排放造肥增收，輕松過環保關 [2025-05-12]
