益生菌對預防結腸癌有幫助，益生菌是如何與結直腸癌斗智斗勇？
結直腸癌是世界上第三大最常診斷的癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因，已成為全球重大的健康威脅之一。大多數結直腸癌病例發生在50歲及以上的人群中，然而，隨著生活方式和環境因素的改變，結直腸癌的發病趨于年輕化，尤其是在發達國家。我國的結直腸癌的發病率和死亡率也都呈上升趨勢，根據2020年中國癌癥統計數據顯示，我國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第2位和第5位，在經濟發達的城市，結直腸癌的發病率似乎更高。
增加結直腸癌發生的危險因素包括遺傳因素、環境影響和生活方式選擇。大多數結直腸癌病例歸因于飲酒、吸煙、肥胖和不健康飲食等生活方式以及衰老，而少數病例是由潛在的遺傳疾病引起。盡管結腸鏡篩查和手術治療在降低結直腸癌發病率和死亡率方面取得了進展，但許多發展中國家的新病例仍呈上升趨勢，因此，迫切需要更有效的預防措施和創新的治療方法。
人體腸道內生活著數以萬億計的微生物，包括細菌、病毒、真菌和古細菌，其中以細菌為主。到目前為止，在人類腸道中已經鑒定出超過1000種細菌，不同個體共享的核心菌群包含約160種。各種細菌物種以一定的比例共存，它們相互依存，相互競爭，共同維持著腸道菌群的相對平衡和穩定。腸道菌群參與維持體內平衡并發揮各種功能，比如代謝、合成維生素、維持腸道屏障和調節免疫，從而幫助維持整體健康。然而，由物理、化學或遺傳因素引起的腸道菌群失調與生理異常、心理障礙和免疫紊亂等等有關。越來越多的研究表明，腸道菌群失調在癌癥發生中發揮關鍵作用，而補充某些益生菌可以降低結直腸癌的風險。
聯合國糧農組織和世界衛生組織將益生菌定義為“攝入足夠數量能夠對宿主健康有益的活性微生物”。益生菌是一類有益人體健康的微生物，具有調節免疫力、降低膽固醇、抗癌、抗腹瀉、抗糖尿病、降壓和降血脂等公認的作用，益生菌對結腸癌也具有一定的預防和治療作用。那么，益生菌是如何與癌細胞斗智斗勇，保護我們免受結直腸癌的侵襲的呢？
1、調節腸道菌群組成
維持天然腸道菌群中各種成分之間的和諧共生關系以及它們各自的代謝能力，在很大程度上歸功于有益微生物的作用。結直腸癌的發生與腸道菌群失調有關。具核梭桿菌、產腸毒素脆弱擬桿菌和大腸桿菌在結腸癌發生過程中的重要作用已逐漸得到證實，這些病原體通過各種機制共同影響癌癥的進展。
產腸毒素脆弱擬桿菌和具核梭桿菌通過與結腸上皮細胞建立直接相互作用促進結直腸癌的進展；具核梭桿菌通過其表面粘附因子FadA粘附并侵入內皮細胞和上皮細胞，FadA會特異性地與結直腸癌細胞上的受體結合，這種結合允許具核梭桿菌穿透細胞，隨后觸發促炎級聯反應；大腸桿菌會產生具有致癌潛力的毒素，這種毒素會誘發DNA損傷，破壞細胞周期，導致結直腸癌組織發生突變；產氣莢膜梭菌和大腸桿菌也會利用硝基還原酶和偶氮還原酶參與產生潛在的致癌物；此外，產腸毒素脆弱擬桿菌會誘導活性氧的釋放，導致DNA損傷和腫瘤發生。
早在20世紀70年代末的一項研究表明，益生菌發酵乳的攝入，可以減少參與致癌物合成和腫瘤促進的大腸菌群的數量。某些益生菌菌株可以通過抑制結腸細菌有害酶β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、色氨酸酶和脲酶的功能來抑制腫瘤生長。在結腸炎相關的結直腸癌小鼠模型中，益生菌可以通過改善腸道菌群組成，包括增加阿克曼氏菌屬、毛螺菌科、疣維菌科和乳桿菌屬等的相對豐度，從而減輕腫瘤的發生。疣微菌科和毛螺菌科細菌是潛在的抗炎菌，其中毛螺菌科的細菌具有預防結直腸癌的作用；乳桿菌相對豐度的增加可以改善小鼠模型中的腫瘤發生；嗜黏蛋白阿克曼氏菌在調節宿主代謝中起著至關重要的作用，補充它可以減輕腸炎的癥狀，預防腸炎引起的腸癌。
益生菌也可以通過增強腸道屏障、增加腸道黏膜的粘附、產生抗菌物質和調節免疫系統等方式有效地減少病原體的定植和增殖，從而降低對感染的易感性。例如，乳桿菌菌株會促進黏液分泌，調節緊密連接蛋白基因的表達，以增強腸道屏障功能；雙歧桿菌也能增強黏液層的完整性，逆轉結腸菌群的異常。結腸通透性降低，內黏液層生長速度加快，是結腸菌群完整的標志，有利于排除致病菌，避免癌癥風險。
羅伊氏乳桿菌具有黏液結合蛋白和黏液粘連促進蛋白等表面黏附蛋白，增強黏液層黏附，從而先于病原體占據微生物結合位點。為了獲得競爭優勢，益生菌會產生有機酸，有機酸以未解離的形式進入致病細菌細胞并在細胞質內解離。細胞內pH值的最終降低或電離形式的有機酸在細胞內的積累可能導致病原體的死亡。此外，這些細菌能夠激活存在于上皮細胞和樹突狀細胞上的toll樣受體，這些受體與病原體上被成為病原體相關分子模式的典型結構結合，觸發對病原體的先天免疫反應。
另一種抑制方式是益生菌與病原體之間的直接干擾。益生菌可抑制病原體的群體感應信號，準確地說，益生菌會有效地破壞病原體檢測細菌種群密度的能力，并隨后調節細胞生理學，限制了病原體溝通和協調毒性活動的能力。
2、誘導結直腸癌細胞凋亡
細胞凋亡是一個受到嚴格調控的過程，它通過選擇性地清除缺陷細胞和調節細胞數量，在維持細胞穩態中起著重要作用。大多數癌細胞類型，包括結直腸癌細胞，可以抵抗細胞凋亡，并且不受控制地增殖。Caspase是一類半胱氨酸蛋白酶，在細胞凋亡信號轉導的級聯過程中發揮協同作用。
人們在腫瘤細胞和動物模型上研究了益生菌對細胞凋亡的影響。在結直腸癌小鼠模型中，即使暴露于致癌物中，某些益生菌菌株仍能迅速啟動細胞凋亡過程，由于益生菌可以顯著誘導受損細胞凋亡，因此可以減少實驗性結直腸癌小鼠中異常隱窩病灶。體外實驗表明，來自某些乳桿菌的胞外多糖可誘導結直腸癌HT-29細胞凋亡和G0/G1細胞周期阻滯。乳酸桿菌和雙歧桿菌還與一些抗癌藥物協同作用，比如5-氟尿嘧啶，激活Bax和Bcl蛋白，增加癌細胞的凋亡。
益生菌可通過調節細胞表面死亡受體及其配體來誘導細胞凋亡。比如，植物乳桿菌分泌的胞外多糖可以通過上調死亡受體Fas及其配體FasL的表達而抑制CT26小鼠結腸癌細胞的增殖，Fas與FasL結合后會通過caspase-8激活快速誘導細胞凋亡；干酪乳桿菌通過誘導凋亡和上調腫瘤壞死因子相關凋亡配體（TRAIL）的表達來抑制結腸癌細胞的生長。
NF-κB是一種關鍵的調節因子，在多個層面上與炎癥和癌癥有關。NF-κB級聯反應的誘導激活通過靶向細胞周期蛋白D1的表達而促進細胞增殖，通過靶向抗凋亡蛋白Bcl2的表達而抑制細胞凋亡。TLR/MyD88/NF-κB信號通路與結直腸癌的發生密切相關。當TLR4/MyD88通路被激活，會上調結直腸癌細胞中NF-κB p50/p65的活性。同時，也有報道TLR2在結直腸癌患者的腫瘤組織中高水平表達。TLR2基因敲除可顯著抑制HCT116和HT-29結直腸癌細胞的增殖，導致G1期阻滯，并伴有NF-κB減少。某些益生菌可通過抑制NF-κB的活性來預防結腸炎相關結腸癌的發生。來自人類母乳的長雙歧桿菌可以降低NF-κB的表達，減少異常隱窩病灶的數量，改善結腸細胞的壞死和纖維化。嗜酸乳桿菌可通過TLR-2依賴性過程抑制NF-kB p50/p65的激活來保護腸道上皮。
Bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡蛋白之間的微妙平衡控制著細胞凋亡信號通路的激活或抑制。Bak和Bax作為重要的效應蛋白，控制著細胞凋亡進程的關鍵步驟，包括線粒體外膜的通透性和細胞色素C向細胞質的釋放。然而，它可以被Bcl-2蛋白抑制，它是細胞存活的標志。某些益生菌可通過線粒體途徑，包括Bax蛋白的易位、細胞色素C的釋放以及caspase-9和caspase-3的切割，來顯著增加結直腸癌細胞凋亡。有的益生菌也可以顯著降低結直腸癌細胞中Bcl-2的表達，增加Bak和Bax的表達。
益生菌也可以產生潛在的抗癌物質來控制癌細胞的增殖和浸潤。乳酸桿菌的細胞壁和細胞質提取物具有顯著的誘導結直腸癌細胞系細胞凋亡和抑制細胞周期進展的能力，表明其潛在的抗癌活性。益生菌釋放的生物活性化合物（比如丁酸、胞外多糖和某些特殊蛋白質），可以控制癌細胞增殖和逆轉它們的化學耐藥性。比如，副干酪乳桿菌和短乳桿菌產生的胞外多糖可以誘導HT-29結直腸癌細胞凋亡和DNA片段化。益生菌代謝產生的乙酸具有抗癌作用，可能誘導細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E1基因的轉錄抑制。糞便丁酸濃度每降低1 μg/L，發生結直腸癌的可能性就增加84.2%。此外，乳酸桿菌和雙歧桿菌可能是產生共軛亞油酸的潛在微生物細胞工廠，共軛亞油酸是另一類具有抗癌特性的有益脂肪酸。
3、免疫調節
哺乳動物結腸與微生物生態系統之間的共生關系促進了宿主和微生物群落的共同發展，其中一個驅動因素是在宿主體內建立一個強大的免疫系統。局部免疫是通過存在于腸上皮細胞上的模式識別受體以及腸道內的先天免疫效應物對病原相關分子模式的識別而啟動的，而當宿主面對特定抗原時，適應性免疫反應會增強。當上皮屏障被病原體或其產物破壞時，存在于上皮內的免疫細胞和間充質細胞可激活NF-κB和STAT3信號通路，誘導細胞因子的產生，有利于組織穩態修復。一旦這些相互聯系的通路失去其緊密的調節，過度的刺激將導致傷口發炎。
慢性不良炎癥是結直腸癌發生公認的驅動因素。因此，炎癥性腸病患者發生結直腸癌的風險較高。腸道菌群失衡會加劇機體屏障系統的破壞（比如上皮連接的損傷或滲漏）以及致病性感染引起的炎癥，這與腫瘤多發性直接相關。基于此，再加上基因組不穩定性相關的表觀遺傳景觀的改變，它會增加癌細胞的侵略性增殖和逃避程序性細胞死亡，這都是癌癥的特征。
有些益生菌菌株主要致力于增強宿主免疫力，減少炎癥，從而預防癌癥。它們可能通過產生短鏈脂肪酸影響局部免疫，短鏈脂肪酸是漿細胞分泌IgA增強免疫的明確驅動因素。IgA最初的作用是凝集、誘捕、然后清除黏液中的致病菌，阻斷致病菌對上皮細胞的粘附，并直接影響細菌的毒力。IgA包被的共生微生物可促進腸道定植，乳酸桿菌或雙歧桿菌與非特異性IgA結合可增強益生菌的黏附。此外，IgA在增強腸道屏障、影響NF-κB核易位相關的信號事件和減少促炎免疫反應中發揮作用。
益生菌及其分泌物是結腸IL-10表達的調節性T細胞誘導劑。某些乳桿菌可能增強調節性T細胞的反應和自然殺傷細胞的活性，從而抑制輔助性Th17細胞反應或檢測和清除被感染的靶細胞。丁酸作為一種重要的益生菌代謝物，具有下調IL-6的能力，而IL-6是Th17細胞衍生的細胞因子IL-17a和IL-22的有力推動者，也是異常增殖的啟動劑。丁酸還通過與受體GPR109A結合，增強結腸巨噬細胞和樹突狀細胞的抗炎特性，使它們能夠誘導抗炎性調節性T細胞分化，進一步預防癌癥。
所有癌細胞中固有的無數遺傳和表觀遺傳變化，會產生許多腫瘤相關抗原，這些抗原可以被宿主免疫系統識別為標記，以區分腫瘤細胞和正常細胞。正常情況下，免疫系統可以識別并清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞，但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統受到抑制，不能正常的殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存。癌癥免疫治療就是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，比如免疫檢查點抑制劑治療。
腫瘤免疫治療中兩個至關重要的免疫檢查點受體是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 （CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白1 （PD1），它們從不同角度和不同機制調節免疫應答。CTLA-4僅在T細胞上表達，介導抑制信號進入T細胞，下調T細胞激活的幅度，從而消除抗腫瘤免疫。在生理功能方面，阻斷CTLA-4可廣泛增強效應CD4+ T細胞活性，抑制調節性T細胞依賴性免疫抑制，從而增強抗腫瘤免疫。
不同的是，PD1在活化的T細胞、B細胞和自然殺傷細胞上被誘導表達，其配體受腫瘤細胞中的致癌信號通路或腫瘤微環境中的炎癥信號所驅動。當其配體（通常在腫瘤細胞表面過表達）參與時，PD1可能促進高度腫瘤浸潤的調節性T細胞的增殖，從而抑制效應免疫反應。在這方面，阻斷PD1通路會通過抑制腫瘤內調節性T細胞的數量及其功能來增強抗腫瘤免疫反應。此外，阻斷PD1可能通過間接或直接作用于PD1+ B細胞，增強腫瘤和組織中自然殺傷細胞的功能并增加抗體的產生。
益生菌因其針對免疫檢查點的干預以增強對腫瘤的免疫活性而獲得關注，它們可增強靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的多種免疫檢查點抗體的治療效果，同時減輕其副作用。益生菌聯合PD-L1特異性抗體治療可導致腫瘤顯著消退，且無結腸炎副作用。這種加成效應可能通過靶向抗腫瘤免疫應答的兩個不同階段發生，分別是樹突狀細胞介導的CD8+ T細胞的啟動和CD8+ T細胞在腫瘤部位的直接再激活。在相同的模型中，當益生菌與CTLA-4抗體協同作用時，也會出現一致的效果。
4、抗氧化特性
氧化應激以細胞內氧自由基（比如活性氧）的過度積累為特征，與結直腸癌密切相關。活性氧的積累會增加突變，促進正常細胞向腫瘤細胞的轉化，同時有效地維持驅動腫瘤發生和進展的重要信號分子的穩定性，這是腫瘤發生和惡化的一個因素。超氧陰離子自由基、羥基自由基和過氧化氫是線粒體產生的活性氧的代表。相反，酶促抗氧化劑，比如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化物酶和過氧化氫酶是中和活性氧以阻止氧化損傷的手段。
益生菌具有自己的抗氧化酶系統。某些乳球菌可產生超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，顯示出抗氧化特性，可以保護小鼠免受結腸癌的侵害。同樣，發酵乳桿菌可表達錳超氧化物歧化酶，對氧化應激具有較強的抗性。益生菌還具有提高宿主抗氧化酶活性的作用。嬰兒雙歧桿菌通過提高過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性和誘導破壞IL-6的水平，緩解結腸癌的發生。植物乳桿菌能有效地改變結腸癌大鼠的脂質過氧化和抗氧化酶活性，使其達到平均水平，從而減輕腫瘤的發生。
益生菌的抗氧化作用主要表現在產生多種代謝物，比如谷胱甘肽、丁酸和葉酸。某些益生菌菌株含有谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶，是谷胱甘肽合成、運輸和循環利用必不可少的。谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶的協同作用可以清除過氧化氫和羥基自由基等自由基。凝結芽孢桿菌釋放的胞外多糖也可清除自由基，甚至可與維生素C和E等已知的抗氧化劑相媲美。除了作為活性氧清除劑外，產胞外多糖的短雙歧桿菌還具有螯合劑的作用，可以捕獲金屬離子并阻止其氧化。在某些情況下，益生菌可以減少一系列酶促反應和化學過程，從而降低正常細胞活性氧的產生。
通過清除正常細胞中的活性氧可以抑制正常細胞向腫瘤細胞的轉化，然而，誘導腫瘤細胞中活性氧的產生可能加速其損傷和凋亡，這是另一個治療角度。某些益生菌也可通過誘導腫瘤細胞活性氧的產生和對細胞線粒體造成氧化損傷而表現出緩解癌癥的潛力。例如，副干酪乳桿菌處理的HT-29結直腸癌細胞會產生大量活性氧，同時超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性顯著降低。
5、改變代謝
結腸組織的能量平衡在很大程度上依賴于丁酸，這是結腸細胞的主要能量來源，它們通過β-氧化代謝丁酸，這涉及到三羧酸循環中乙酰輔酶A的利用。但是，由于瓦氏效應（Warburg effect），腫瘤即使在氧氣充足的情況下，也會大量消耗葡萄糖，并將其轉化為乳酸，這一過程與β-氧化的抑制有關。
小鼠補充益生菌后，參與三羧酸循環、糖酵解、丁酸代謝、脂肪酸生物合成和半乳糖代謝的代謝物會發生改變。雙歧桿菌可增加檸檬酸水平，它會下調糖酵解，從而抑制癌細胞的生長。某些益生菌可產生功能性β-半乳糖苷酶，作為抑制細胞增殖和延緩結直腸癌形成的關鍵蛋白。β-半乳糖苷酶是合成半乳糖和擾亂能量穩態以觸發氧化磷酸化以及下調Hippo致癌途徑的有效工具。
此外，益生菌衍生的代謝物通過不同的表觀遺傳機制在減少結腸直腸腫瘤的發生中發揮非常重要的作用，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和負責基因表達調控的非編碼RNA的調節。比如，益生菌鼠李糖乳桿菌和發酵乳桿菌能夠通過改變整體DNA甲基化來減緩結直腸癌的發生和進展，DNA甲基化異常與宿主細胞的代謝失衡和炎癥級聯反應有關。發酵乳桿菌還通過參與抵抗超乙酰化，降低IL-6等促炎細胞因子的轉錄活性，幫助維持腸道免疫穩態，預防結直腸癌。
另外，致病菌釋放的有害酶會進一步產生更多的致癌化合物，比如芳香胺、次級膽汁酸、色氨酸、硫化氫、乙醛和活性氧。例如，β-葡萄糖醛酸酶參與利用腸道內的飲食釋放2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉。偶氮還原酶代謝染料和藥物等化合物，產生有毒的芳香胺。當然，適度補充益生菌也具有很好的挽救作用，比如嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以通過抑制色氨酸代謝來對抗結直腸癌的進展。
結腸癌患者糞便中次級膽汁酸水平升高。許多次級膽汁酸會加速對結腸上皮結構和功能的有害影響。嗜酸乳桿菌和兩歧雙歧桿菌可以降解膽汁酸，可用于預防結直腸癌。短鏈脂肪酸是結腸細胞的能量來源，可以促進酸性環境，阻止高水平次級膽汁酸的形成。
益生菌也可結合和降解致癌物，比如雜環胺，從而減少其致癌性。當同時益生菌時，這些致癌物引起的誘變性降低到約28%。隨著雙歧桿菌和乳酸桿菌數量的增加，有毒代謝物、胺、吲哚、對甲酚和糞臭素減少。
總結
近年來，微生物組領域為結直腸癌的進展提供了有價值的見解。人體攜帶有數以萬億計的微生物，它們主要在腸道內與宿主相互作用，在腸道內，某些病原微生物的定植和侵襲會使上皮細胞屏障惡化，從而引發結直腸癌的發生。腸道有益微生物是維持胃腸道內穩態所必需的，對宿主健康有益，是癌癥治療成功的關鍵。
益生菌及其組分和分泌物由于能夠調節腸道菌群組成以減少病原體的定植、修復屏障損傷、誘導癌細胞凋亡、激活宿主免疫防御、消除氧化應激、改變代謝而顯示出抗腫瘤特性：
益生菌可以通過競爭性黏附到腸上皮細胞上，產生抗菌物質（比如細菌素和有機酸）抑制有害微生物的定植，從而改善腸道菌群，幫助形成堅實的腸道屏障；
某些益生菌菌株會特異性靶向細胞凋亡過程中必需的蛋白質，從而破壞結直腸癌細胞細胞凋亡的抵抗；
益生菌還能增強巨噬細胞和自然殺傷細胞的激活，釋放具有抗腫瘤特性的細胞毒性細胞因子，同時促進抗腫瘤T細胞反應，從而最大限度地提高結直腸癌免疫治療的效率，來清除癌細胞；
益生菌也可以優化抗氧化系統，減少自由基的產生和中和活性氧，有效地減少氧化引起的損傷，以預防和控制結直腸癌；
最后，益生菌可以改變癌細胞的代謝，從而抑制癌細胞的生長，同時結合和降解誘變化合物和致癌物質，比如雜環芳香胺，以減少其致癌性。
癌癥是一種令人聞之色變、聽之喪膽的可怕疾病，一旦染上癌癥，似乎就是宣判了死刑。其實，很多癌癥都是我們不健康的飲食習慣和不良的生活方式所導致的，越來越多的證據也表明，這一切又似乎都歸因于不良習慣對腸道健康的破壞。健康的飲食和生活方式可以幫助我們預防很多疾病的發生。癌癥的治療也需要有健康的腸道菌群，很多實驗已經證明，腸道菌群的健康與否與抗癌藥物的療效有著密切的聯系，不健康的腸道和腸道菌群會讓抗癌藥物的效果大打折扣。益生菌作為癌癥治療的一種輔助治療手段，可以在很大程度上提高藥物的療效，還可以大大降低藥物治療所帶來的副作用。合理補充益生菌有望推進結直腸癌的治療，為預防和治療結直腸癌提供新的解決方案，為患者帶來新希望。
圖片均來自網絡
參考資料：
Li Q, et al. Mechanism of probiotics in the intervention of colorectal cancer: a review. World J Microbiol Biotechnol. 2024 Aug 20;40(10):306.
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